Hormontherapie - Dr. med. Christoph Bauer

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Dr. med. Christoph Bauer
Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe
Hormon- und Stoffwechselerkrankungen cmi®
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Aktuelles zur Hormontherapie mit naturidentischem Östrogen und Gelbkörperhormon (=Gestagen)
So viel wie nötig, so wenig wie möglich
Studien,  die in den vergangenen Jahren durchgeführt wurden (Women’s  Health  Initiative WHI 2002, Million-Women-Study MWS 2003) haben gezeigt,  dass  Hormonpräparate auch Nebenwirkungen haben können. Diese Studien  haben  zu einer ausufernden und unkritischen Diskussion in den Medien  geführt.  Die betroffenen Frauen selbst können die Fakten nicht mehr von   emotionalen Vorurteilen oder aber Lobpreisung unterscheiden. Sie werden   mit ihren Fragen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis an ihre Frauenärztinnen   und Frauenärzte verwiesen, die wiederum von der Presse kritisiert   werden.
Die folgenden, aktualisierten Informationen sollen Sie über  die neueste  Datenlage und die momentanen Anwendungsempfehlungen anhand  der letzten  Studienergebnisse informieren.

Günstigere Bewertung der Hormonersatztherapie (HRT)
In  den neuen Anwendungsempfehlungen wird die HRT wieder wesentlich   günstiger bewertet. Die nach den ersten Ergebnissen der Women’s Health   Initiative erfolgten starken Einschränkungen erscheinen nach der   heutigen Datenlage nicht mehr gerechtfertigt. Insbesondere bei   Berücksichtigung der bestehenden Möglichkeiten einer differenzierten,   individualisierten Hormonersatz-Therapie (HRT) überwiegt bei frühem   Beginn zumeist der Nutzen gegenüber den Risiken. Als Prinzip sollte   gelten, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu  wählen.  Die Anwendung über die Haut ist dabei eindeutig zu bevorzugen.
Basierend  auf den bisherigen Konsensusempfehlungen der Dt.  Gesellschaft f.  Gynäkologie und Geburtshilfe (2004) wurden als  Konsequenz aus neuen  Studienergebnissen zur HRT – unter anderem der  letzten Auswertungen aus  der Women’s Health Initiative (WHI) – neue  Anwendungsempfehlungen  herausgegeben, die nun von den sechs maßgebenden  deutschen  frauenärztlichen Vereinigungen gemeinsam getragen werden (Dt.  Menopause  Gesellschaft, Dt. Gesellschaft für Gynäkologische  Endokrinologie etc.)  Die wesendlichen Empfehlungen lassen sich wie folgt  zusammenfassen:
Hinsichtlich  der Nutzenbewertung bleibt die HRT mit bioidentischen  Hormonen die  wirksamste Behandlungsform klimakterischer Symptome.  Pflanzliche  Präparate sind keine kausale Alternative. Nutzen und Risiken  lassen  sich derzeit nicht ausreichend bewerten. Durch eine HRT kann  eine  wirksame Primärprävention der Osteoporose durchgeführt werden. Zur   Sekundärprävention gibt es bessere Alternativen. Bei frühem   Behandlungsbeginn ist eine Risikoreduktion für Herzinfarkte   nachgewiesen. Dies ist jedoch kein medizinischer Grund, um eine HRT zu   beginnen, sollte jedoch in einer individuellen Nutzen/Risiko-Analyse   berücksichtigt werden. Auch für eine Verringerung von  Dickdarmkarzinomen  existieren Hinweise; demgegenüber ist die mögliche  Primärprävention der  Alzheimerkrankheit weniger gut belegt.
 Hinsichtlich der Risiken ist neben dem bekannten Risiko venöser   Thrombosen auch das erhöhte Risiko für Schlaganfälle zu beachten,   insbesondere bei Prädisposition (u.a. Bluthochdruck). Unter   Langzeittherapie ist ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs nicht   auszuschließen; für die Kombination mit einigen speziellen, nicht   natur-identischen Gestagenen ist dies für eine mehr als fünfjährige   Behandlungsdauer nachgewiesen.
In jedem Fall soll zunächst eine  Nutzen/Risiko-Abwägung zusammen mit der  Patientin erfolgen. Dies sollte  mindestens jährlich überprüft werden.  Wichtig ist die Entscheidung, ob  ein früher Hormonersatz indiziert ist –  bei Beginn unter ca. 60  Jahren, also möglichst zeitnah nach Einsetzen  der Menopause überwiegt  meist der Nutzen einer HRT gegenüber den  Risiken, besonders unter  angepasster, differenzierter HRT.

Einschränkungen waren nur bedingt berechtigt
Seit  40 Jahren ist die HRT zur Behandlung klimakterischer und  urogenitaler  Beschwerden sowie seit 20 Jahren zur Prävention der  Osteoporose  zugelassen. Der Nutzen der HRT für diese klassischen  Indikationen ist  nie angezweifelt worden. Innerhalb der letzten Jahre  sind jedoch  Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der HRT zur  Durchführung einer  Langzeittherapie aufgetreten. Diese beruhen vorrangig  auf den ersten  Auswertungen der Women’s Health Initiative (WHI, 2002),  zum Teil auch  auf den Ergebnissen der Million Women Study (MWS, 2003).
Für  alle geprüften Präparate wurde ein erhöhtes Brustkrebs-Risiko   beobachtet, ca. 50% der Fälle bereits nach einem Jahr, jedoch nicht  mehr  nach kurzfristigem Absetzen der HRT. Dies ist biologisch nicht   plausibel; auch andere Ergebnisse sind dies nicht, wie etwa das höhere   Brustkrebs-Risiko für prämenopausale gegenüber postmenopausalen Frauen.   Mittlerweile wurden die starken methodischen Mängel der MWS weltweit   anerkannt und auch Fehler hinsichtlich von Behandlungszeiten,   Auswertungen nach Dosisgruppen u.a. entdeckt – die hohe Fallzahl von   einer Million ist gut für die Medien, garantiert aber keine Qualität   bzw. ist für die Fragestellungen auch nicht notwendig. Der Studie wird   von internationalen Expertengruppen kein größeres Gewicht mehr   zugemessen. Entsprechend hat sie auch in den jetzigen Empfehlungen kein   relevantes Gewicht.
Demgegenüber wurde in HERS (Herz und  Östrogen-Ersatz-Studie 1998),  sicher nachgewiesen, dass unter  vierjähriger HRT für Frauen nach  Herzinfarkt keine Sekundärprävention  erreicht werden kann. Dies war  jedoch zu erwarten, da die HRT nicht  mehr kardiovaskulär präventiv  wirksam werden kann, wenn bereits  manifeste arteriosklerotische  Erkrankungen vorliegen. Es sind dann  sogar erhöhte Risiken möglich, etwa  ein erhöhtes Risiko für  Schlaganfälle durch Destabilisierung von  arteriellen Verkalkungen oder  Gestagen-bedingten gefäßverengenden  Wirkungen. Wie in den bisherigen  Empfehlungen so wird auch im neuen  Konsensus darauf verwiesen, dass bei  Vorliegen von koronaren  Herzerkrankungen nicht mit einem Nutzeffekt zu  rechnen ist (im Gegensatz  zu der Möglichkeit einer Primärprävention).  Noch deutlich als bisher  wird auf das Risiko eines Schlaganfalles  verwiesen, speziell bei  vorbestehendem Bluthochdruck als wichtigstem  Risikofaktor für  Schlaganfälle.
Von Bedeutung für die bisherige wie  aktuelle Bewertung der HRT sind vor  allem die Ergebnisse aus der WHI,  welche allerdings nicht den üblichen  praktischen Bedingungen einer HRT  entsprechen: Das mittlere Alter der  Frauen lag während der 5-7 jährigen  Studie bereits bei 67 Jahren, und  über 50 % waren mit schwerwiegenden  kardiovaskulären Risikofaktoren und  10 % mit manifesten kardialen  Vorerkrankungen belastet. In diesem  Kollektiv wurden erhöhte Risiken  für Schlaganfälle und Venenthrombosen  beobachtet! Des Weiteren zeigte  sich für die kombinierte HRT ab dem 5.  Jahr ein erhöhtes  Brustkrebsrisiko, allerdings nur für die bereits vor  der Studie mit  einer HRT behandelten Frauen. Auch ein erhöhtes Risiko  für Herzinfarkte  wurde festgestellt, jedoch nur bei Beginn der HRT  später als 20 Jahre  nach der Menopause.
Da im Alter über ca. 70 Jahre nur ausnahmsweise  eine HRT begonnen werden  dürfte, erscheint letzteres Risiko weniger  relevant, sollte allerdings  bei Hinweisen auf Vorbestehende  arteriosklerotische Veränderungen  beachtet werden. Die  thromboembolischen Risiken, letzteres mit der Folge  eines  Schlaganfalles, sollten für prädisponierte ältere Patientinnen  stets  beachtet werden, obwohl die WHI – Studie nur mit einem speziellen,   nicht bio-identischen Präparat und nur in einer hohen Dosis bei im   Mittel ca. 65-jährigen Frauen durchgeführt wurde. Es gibt allerdings   eindeutige experimentelle und klinische Hinweise, dass sich diese   Risiken durch eine differenzierte Wahl der HRT reduzieren lassen. So   wurde im direkten Vergleich nur für die orale nicht für eine   transdermale HRT (Pflaster, Gel) ein venöses Thromboserisiko beobachtet   (obwohl es auch für die transdermale HRT nicht völlig auszuschließen   ist).

Hoher, auch präventiver Nutzen bei frühem Behandlungsbeginn
Nie  bezweifelt wurde die hohe Wirksamkeit einer HRT hinsichtlich   klimakterischer Beschwerden. Gesichert war stets auch die   Primärprävention der Osteoporose, bestätigt auch in der WHI mit einer   30-40%igen Reduktion osteoporotischer Frakturen. Mit der WHI ergab sich   aber die Diskussion, inwieweit bei einer Langzeittherapie nicht die   Risiken überwiegen könnten. Daher ist derzeit die Osteoporoseprävention   noch insofern gesetzlich eingeschränkt, als dass primär Alternativen  mit  scheinbar günstigerer Nutzen/Risiko-Relation eingesetzt werden  sollen.  Es wurde bislang jedoch nicht berücksichtigt, dass eine   Osteoporoseprävention mit sehr geringen Östrogendosen möglich ist,   wodurch auch Risiken, die sämtlich dosisabhängig sind, minimiert  werden.
Des Weiteren existiert für Frauen in den frühen  Wechseljahren keine  wirksamere Alternative, wie unter anderem die  Internationale Menopause  Gesellschaft in einer offiziellen  Stellungnahme feststellt, und im  Nutzen/Risiko-Profil ist zu  berücksichtigen, dass auch eine Reduktion  des Risikos für  Kolonkarzinome und nach neuesten Studienergebnissen bei  frühem Beginn  mit HRT auch ein Schutz des Herz-Kreislaufsystems erwartet  werden kann.  Kolonkarzinome sind die zweithäufigsten Karzinome der Frau  mit höherer  Sterblichkeit als das Mammakarzinom. Die Risikoreduktion  durch HRT ist  außer durch die WHI noch in mindestens 20 anderen Studien  belegt.  Speziell aber Risikoveränderungen für kardiovaskuläre  Erkrankungen  haben das bei weitem höchste Gewicht und sollten daher in  jede  Therapieendscheidung mit einbezogen werden.
So zeigt die bekannte  Nurses Health Studie, die seit 30 Jahren mit ca.  100 000  Krankenschwestern läuft, in den letzen Auswertungen bei Beginn  der HRT  innerhalb von 5 Jahren nach der Menopause signifikante   Risikoreduktionen für Herzinfarkte zwischen 30 bis 50%, sowohl ohne als   auch mit Gestagenzusatz, auch für Frauen mit Risikofaktoren wie   Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung, Diabetes mellitus, Adipositas,   Zigarettenkonsum oder familiäre Anamnese.
Auch nach den jüngsten  Auswertungen aus der viel diskutierten WHI wird  eindeutig ersichtlich,  dass bei frühem Beginn mit Hormonen für die  meisten Patientinnen der  Nutzen überwiegt. Bei Vermeidung eines  langjährigen Östrogendefizits  können die östrogenabhängigen Organe noch  auf die günstigen  Östrogenwirkungen reagieren, bzw. ungünstige  Gelbkörperhormonwirkungen  können adäquat ausgeglichen werden.
Besonders offensichtlich ist der  Nutzen bei einem alleinigen  Östrogenersatz ohne Gestagene, wie sie für  Frauen deren Gebärmutter  entfernt wurde möglich ist, aber auch für  Frauen mit Gebärmutter zum  Beispiel durch Einlage der  Gelbkörperhormon-Spirale. So zeigt sich in  der WHI für Frauen unter 60  Jahren unter Östrogenen nur das bekannte  Risiko für Venenthrombosen;  die Risiken für Herzinfarkte, kolorektale  Karzinome, Osteoporose und  selbst Brustkrebs waren bis 40% reduziert!

Neue Ergebnisse zum Brustkrebs-Risiko bei Frauen, welche in der WHI-Studie nur Östrogene alleine angewandt hatten
Besonders  auffallend ist die Risikoreduktion für Brustkrebs. Die  kürzlich  publizierte Endauswertung zeigt eine signifikante 33%ige   Risikoreduktion. Auch in mindestens fünf weiteren Analysen ergeben sich   signifikant weniger Mammakarzinome. Nach statistischen Regeln kann  dies  daher nicht mehr als Zufallsbefund gedeutet werden.
 Risikoreduktionen für Brustkrebs unter Östrogenen wurden auch schon in   anderen Studien beobachtet. Obwohl mit der WHI nun erstmals sicher   nachgewiesen, bedarf dies noch weiterer Untersuchungen. In den neuen   Anwendungsempfehlungen wurde aufgenommen, dass unter Langzeittherapie   auch mit Östrogenen allein ein Risiko nicht auszuschließen ist (In der   letzten Auswertung der Nurses Health Studie wurde ein signifikant   erhöhtes Risiko erstmals nach 15 bis 20 Jahren beobachtet). In  absoluten  Zahlen war dieses Risiko gering. Offensichtlich gibt es  jedoch  individuelle Konstellationen in denen die hormonbedingte  Umwandlung  vorhandener bösartiger Zellen (die wohl unter Östrogenen  auch erfolgen  kann) auf Dauer nicht abgewehrt werden kann – dies ist  Gegenstand  derzeitiger onkologischer Forschung.
Bezüglich des  Risikos von Brustkrebs unter einer kombinierten HRT  erscheinen  Unterschiede hinsichtlich Wahl der Gestagene sowie auch der   Applikationsform möglich: In einer französischen Studie (ca. 70 000   Frauen) ergab sich bei Kombination von transdermalem (=Anwendung auf  der  Haut) Estradiol (Pflaster oder Gel) mit naturidentischem  Progesteron,  welches aus der Yams Wurzel gewonnen wird kein erhöhtes   Brustkrebsrisiko. Im Gegensatz dazu steht die Kombination von oralen   oder transdermalen Östrogenen mit synthetischen Gelbkörperhormonen. Dabei wurden die synthetischen Gestagene oral eingenommen.

Risikoreduktion durch differenzierte HRT
Die  wohl wichtigsten Hinweise in den neuen Anwendungsempfehlungen   betreffen die Notwendigkeit und die Möglichkeit einer differenzierten,   individualisierten HRT, wodurch sich Risiken sicher reduzieren lassen.   Diese Hinweise beinhalten das Prinzip, die HRT nicht nur nach den   genannten neuen Studien zu bewerten, obwohl die wesentlichen Ergebnisse   speziell aus der WHI auch in die neuen Empfehlungen eingegangen sind.   Aber der bisherige Hinweis, dass „keine ausreichende Evidenz für die   Bevorzugung bestimmter für die Hormontherapie zugelassener Östrogene   oder Gestagene bzw. ihrer unterschiedlichen Darreichungsformen  besteht“,  sollte so nicht mehr gelten.
Daher wird in den neuen  Empfehlungen festgestellt, dass es sehr wohl  wichtige, relevante  Unterschiede zwischen den verschiedenen Präparaten  geben kann,  insbesondere betreffend Gelbkörperhormon und Anwendungsform,  die in der  Wahl der HRT individuell berücksichtigt werden sollten. Dies  bedarf  entsprechender Kenntnisse in der gynäkologischen Endokrinologie.
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